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Default @ June 27, 2012

Los investigadores del cáncer encontrar relación proteína clave

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Una nueva comprensión de las proteínas en el nexo de la decisión de una célula para sobrevivir o morir tiene implicaciones para los investigadores que estudian el cáncer y las enfermedades relacionadas con la edad, de acuerdo con los biofísicos en el Centro con sede en la Universidad Rice de Física Biológica Teórica (CTBP).

Los investigadores del cáncer encontrar relación proteína clave


Una combinación de estudios teóricos y experimentales, en particular, el análisis de acoplamiento directo, reveló interacciones detalladas entre NAF-1 (magenta) y Bcl-2 (azul), dos proteínas que participan en las decisiones de vida o muerte celular.

Crédito: Mark Paddock, Patricia Jennings / UCSD

Los experimentos y análisis informático de dos proteínas clave revelaron una interfaz de unión hasta ahora desconocida que podría ser dirigida por la medicación. Los resultados de la investigación aparecen esta semana en un documento de código abierto en las Actas de la Academia Nacional de Ciencias.

Las proteínas son Bcl-2, conocido por su papel en la muerte celular programada, y NAF-1, un miembro de la familia NEET que une a grupos tóxicos de hierro y azufre. ¿Cómo los dos interactúan ahora se conoce como un determinante importante en los procesos de las células de la autofagia y apoptosis - literalmente, la vida y la muerte. Una habilidad para descubrir sitios de unión en las proteínas que envían la celda de una manera u otra se abre un camino hacia la regulación de estos procesos, según José Onuchic, de Rice el Harry C. y Olga K. Presidente Wiess de Física y profesor de física y la astronomía.

Existen bolsillos y pliegues en las proteínas que se unen a otras moléculas y catalizar acciones en una célula en vías de señalización. La capacidad de bloquear un sitio de unión específico o para mejorar una interacción deseada es fundamental para el diseño de fármacos, dijo Onuchic.

"En nuestro primer trabajo hemos demostrado el vínculo entre proteínas NEET y el cáncer. Ahora podemos comprender los detalles moleculares de cómo se rigen estas interacciones", dijo Onuchic. "Otros han demostrado que NAF-1 es hasta reguladas en las células cancerosas, lo que nos lleva a creer que el cáncer puede secuestrar el control de la expresión de esta proteína. Esto afecta al sistema de la célula de pesos y contrapesos. Entender NAF-1 nos da una mejor idea de cómo abordar el tratamiento ".

Los investigadores encontraron que NAF-1 se une a dos regiones específicas de la proteína Bcl-2 y Bcl-2 que se une a la ranura NAF-1 formado entre la tapa y el grupo beta hierro-azufre dominios de unión; el acoplamiento más fuerte está en el dominio de unión al clúster y algunos contactos de interés se encuentran en la parte superior del dominio beta-cap. Desde el cluster hierro-azufre es la entidad funcional involucrado en NAF-1 actividad, estos resultados indican claramente que la Bcl-2 interacción con NAF-1 afecta a su actividad, dijo Onuchic.

El equipo de investigación utiliza una combinación única de métodos experimentales y teóricos, incluyendo matriz de péptido estudios de unión con fragmentos de Bcl-2 a NAF-1; los investigadores realizaron estudios funcionales de transferencia de racimo y otras interacciones de las proteínas de larga duración con un espectrómetro sensible al cambio de hidrógeno / deuterio. Ellos combinaron sus resultados con un proceso basado en el equipo creado en CTBP llamados análisis directo de acoplamiento (DCA), a través del cual las interacciones entre las proteínas se pueden predecir por sus raíces genómicas.

"Cada una de las tres técnicas no sólo confirmó los resultados de los otros métodos, pero también proporcionan una visión única en su propio derecho", dijo Patricia Jennings, uno de los autores y CTBP filial con sede en la Universidad de California, San Diego (UCSD), donde ella es un profesor de química y bioquímica.

Jennings dijo que las técnicas combinadas son aplicables a las interacciones biomoleculares en general. "DCA ayuda a filtrar de manera eficiente a través de grandes cantidades de datos y no requiere de estudios estructurales de alta resolución, aunque los que son deseables", dijo. "Conjunto de péptidos es de gran alcance para localizar fragmentos que se unen con alta afinidad, y los estudios de cambio de hidrógeno / deuterio nos permiten controlar partes de la proteína intacta que no se ven en los estudios estructurales y no son susceptibles de análisis DCA.

"En conjunto, las técnicas proporcionan una exquisita sinergia", dijo.

Jennings es un co-autor principal del estudio con Onuchic; Rachel Nechushtai, profesor en el Instituto de Ciencias de la Vida Alexander Siberman de la Universidad Hebrea de Jerusalén; Assaf Friedler, profesor en el Instituto de Química de la Universidad Hebrea; y Ron Mittler, un profesor de ciencias biológicas en la Universidad del Norte de Texas, Denton (UNT). Investigaciones previas realizadas por el equipo identificó NAF-1 como uno de los dos principales sospechosos de la proliferación del cáncer de mama.

"Una vez más, nuestro equipo internacional de expertos de diferentes disciplinas han demostrado que los esfuerzos complementarios combinados lleva a conocimiento innovador imprescindible para hacer frente al cáncer", dijo Nechushtai.